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Immunity:二甲双胍显示出治疗COVID-19肺部炎症的前景

更新时间:2021-06-13 12:02:08 点击:目前没有统计

二甲双胍是一种广泛处方的降血糖药物。它经常被用作2型糖尿病的早期治疗(与饮食和生活方式的改变相结合)。它的作用是降低肝脏中的葡萄糖生成,降低血糖水平,反过来改善身体对胰岛素的反应。科学家们注意到,二甲双胍拥有抗炎特性,这种活动的基础并不为人所知。二甲双胍在发挥抗炎作用的同时是否可以抑制炎症小体的激活。

发表在Immunity杂志上的一项研究中,由加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员领导的一个多机构团队确定了二甲双胍抗炎活性的分子机制,并在小鼠研究中发现,二甲双胍可以防止感染SARS-CoV-2(引起COVID-19的病毒)的动物出现肺部或肺部炎症。

在过去的的研究中,一些回顾性的报告称,糖尿病和肥胖患者在因COVID-19入院前使用二甲双胍与严重程度和死亡率降低有关。糖尿病和肥胖都是公认的COVID-19的风险因素,并与更严重的结果有关。值得注意的是,其他用于控制血糖水平的药物似乎并没有产生类似的效果。

临床研究表明,二甲双胍的抗炎活性,不是降低血糖,可能是降低COVID-19严重程度和死亡率的原因,但这些研究都没有提供一个解释,也没有促使进行获得结论性答案所需的大型随机临床试验。

科学家们转向了急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的小鼠模型,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由呼吸道病毒和细菌引起的一种严重的肺部炎症反应,甚至是由身体创伤引起的,在严重的新冠肺炎中很常见。液体渗入肺部,使呼吸困难,限制了基本器官的氧气供应。在接触细菌内毒素(一种细菌性肺炎的代用品)之前或之后给小鼠注射二甲双胍,可抑制ARDS的发生并减轻其症状。二甲双胍还能显著降低内毒素挑战小鼠的死亡率,并抑制IL-1的产生和肺泡巨噬细胞(在肺部发现的免疫细胞)内的炎症体组装。

IL-1和IL-6都是被称为细胞因子的小蛋白质,作为早期免疫反应引起炎症。它们的数量在感染SARS-CoV-2的人中经常高度升高,形成 "细胞因子风暴",身体开始攻击自己的细胞和组织。它们是急性免疫反应出错的标志。了解二甲双胍抗炎作用的基础,研究了二甲双胍对巨噬细胞NF-κB活化和细胞因子基因诱导的影响。

二甲双胍IL1bIL6MRNA诱导但不抑制巨噬细胞NF-κB活化

IL-1的产生取决于一种被称为炎症体的大型蛋白质复合物,在已故的COVID-19患者中,炎症体的存在被发现高度增加,研究人员证实,二甲双胍抑制了炎症体的激活,并防止了SARS-CoV-2引起的小鼠肺部炎症。

使用巨噬细胞的细胞培养研究揭示了二甲双胍发挥其抗炎活性的基本机制:线粒体产生的ATP减少。ATP是线粒体用来为细胞储存化学能量的分子。它对所有的细胞过程都是必不可少的,但肝细胞中ATP的产生钝化是导致二甲双胍降糖效果的原因。

巨噬细胞中较少的ATP导致线粒体DNA合成受到抑制,之前的研究已被证实过。随后的研究发现,清除受损的线粒体能减少肺泡巨噬细胞NLRP3炎症体的活性,并减少炎症。

二甲双胍抑制NLRP 3炎症小体活化

这些发现表明二甲双胍可能具有治疗各种神经退行性疾病和血管疾病的潜力,其中NLRP3炎症体的激活是一个因素。抑制炎症体的激活可能也解释了二甲双胍的抗衰老作用,也可用于治疗ARDS和其他严重的炎症状态。

原始出处:

Hongxu Xian, Yuan Liu, Alexandra Rundberg Nilsson, Raphaella Gatchalian, Timothy R. Crother, Warren G. Tourtellotte, Yi Zhang, German R. Aleman-Muench, Gavin Lewis, Weixuan Chen, Sarah Kang, Melissa Luevanos, Dorit Trudler, Stuart A. Lipton, Pejman Soroosh, John Teijaro, Juan Carlos de la Torre, Moshe Arditi, Michael Karin, Elsa Sanchez-Lopez. Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation. Immunity, 2021; DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.004

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